Küldje el barátjának, ismerősének!

Feliratkozás hírlevélre

Print Friendly and PDF

Szendi Gábor:
A hajhullás okai és kezelése

Megjelent: Amiről az orvos nem mindig beszél

A hajkorona minősége vagy éppen hiánya sok mindent elárul viselőjéről. A hajviselet és a haj ápoltsága kulturális kód, a hajminőség viszont a szervezet biológiai állapotáról is sokat elmond.

 

A Google adatkezelési elvei

 

 

 

A sokakat érintő hajhullás nem feltétlen csak esztétikai probléma, hanem figyelmeztető jelzés is lehet betegségekre, hiányállapotokra. Az életkor előrehaladtával, nemre való tekintet nélkül, majd' mindenkinek ritkulni kezd a haja. Az emberi rasszok kopaszodás hajlama erősen eltér, az európaiak kb. 50%-a kezd el férfiasan kopaszodni, míg az ázsiaiak, indiánok és feketék körében ritkább és enyhébb a kopaszodás. A kopaszodás nem csupán emberre, hanem sok állatra is jellemző. Hogy ennek mi az evolúciós haszna, nem tudjuk.


A hajnövekedésről

A hajnövekedés ciklikus. A haj növekedési fázisa, az anagén fázis, amely 2-6 évig tart. Ez időszak alatt a hajszálak havonta 1 cm-t nőnek. Hogy kinek milyen hosszúra tud megnőni a haja, az az anagén szakasz hosszúságán múlik. Ezt követi egy katagén fázis, amelyben a haj gyökere elsorvad, de a hajszál még 2-3 hétig nem hullik ki. Ebben a szakaszban az összes hajszál kb. 3%-a van egyidőben. Ezután a hajszál kihullik és a hajhagyma átmegy a telogén fázisba, amely amolyan pihenési szakasz és kb. 100 napig tart. Egyszerre egyidőben a hajhagymák 6-8%-a van ebben a fázisban. Normálisan naponta 100-150 hajszál hullik ki (Ruszczak, 2012).

 

A hajhullás vizsgálata

Fontos a hajminőség és mennyiség változását alaposan kiértékelni. Vékonyodni vagy ritkulni kezdett-e, van-e jellegzetes ritkulási fejterület, esetleg foltokban hullik-e e haj, történt-e a folyamatot megelőző 3-6 hónapban érzelmi vagy fizikai trauma. Lassan megjelenő - ez lehet korral járó, vagy fokozatosan kialakuló hiánnyal-, vagy hirtelen kezdődő - ez utóbbi utalhat valamilyen betegségre, de genetikai gyökerekre is.


Hajviselet okozta hajritkulás

Meglepő módon a hajviselet maga is okozhat hajritkulást. Balett táncosoknál, sportoló nőknél figyelték meg, hogy a gyakran hátrakötött haj folyamatosan húzza a hajszálakat, s ezek gyökere egy idő után elsorvad. De igaz ez minden olyan hajfonatra, kontyra és egyéb hajviseletekre, amelyek folyamatosan terhelnek bizonyos fejterületeket (Akingbola és Vyas, 2017).

Életkor, hormonális változások

A hajhullás leggyakoribb oka az életkor, pontosabban az életkorral járó változások. A női típusú hajvesztést sokáig a férfias kopaszodáshoz hasonlóan a férfi nemi hormonoknak tulajdonították, azonban ma már tudjuk, hogy ez csak a női típusú hajvesztés egy részére igaz (Birch és mtsi., 2002). Bár a mechanizmus eltérő, a következmény mindkét nemnél az, hogy a növekedési fázis lerövidül, és a hajhagymák mérete fokozatos lecsökken, ami először a hajszálak elvékonyodásában érhető tetten.

Férfiaknál már az ókorban tapasztalták, hogy a fiatalon kasztráltaknak nem hullik a haja, s a modern vizsgálatok azt is kimutatták, hogy akik az 5?-reduktáz enzim kettes típusának hiányában, vagy arra való érzékenység zavarában szenvednek, szintén nem kopaszodnak. Ez az enzim a tesztoszteront dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítja, és ez döntő szerepet játszik a férfias kopaszodásban, ugyanis ez a hormonváltozat a fejtetőn gátolja a hajhagymák aktivitását (Birch és mtsi., 2002).


A nőknél megjelenő, a fejtetőre koncentrálódó hajritkulás egyik lehetséges oka szintén a megnövekedett DHT hatás. Mivel azonban a homlokon a haj vonala megmarad, feltételezik, hogy a női hormonok némileg ellensúlyozzák ezt a hatást. Ráadásul a nőies hajvesztéstől szenvedők jelentős részénél nem találják magasnak a férfi nemihormonok szintjét, ezért van némi tanácstalanság a hajszakértők körében a női hajvesztés okait illetően (Mesinkovska és Bergfeld,2013).

Mivel a DHT szerepet játszik a prosztata megnagyobbodásban és prosztatarákban, már régóta léteznek 5alfa-reduktáz gátló gyógyszerek (finasterid, dutasterid), amelyeket kis adagban -1 mg- alkalmaznak is a férfias kopaszodás gátlására (Mella és mtsi., 2010). E szerek hátránya, hogy egyes férfiaknál (a vizsgálatokban 3%-ban) szexuális zavarokat okozhatnak (Traish és mtsi., 2015). Nőknél valamiért kevésbé hatásosak e szerek, és termékeny korban csak különös elővigyázatossággal ajánlják alkalmazását, mert egy esetleges terhesség esetén a fiúmagzatot nőiesíti. Postmenopauzában viszont 2.5, ill. 5 mg-mal komolyabb sikereket értek el (Brough és Torgerson, 2017). Számos egyéb hormonkezelés létezik, ezek azonban nem veszélytelenek, és e szereket csak orvos írhatja fel, s mielőtt ezeket fontolóra venné valaki, érdemes a későbbiekben ismertetett egyéb lehetséges okokat előbb kizárni.

Számos régóta ismert növényi eredetű hajnövesztő szer ugyancsak az 5alfa-reduktáz enzimet gátolja, ilyen pl. a csalángyökérkivonat (Ghorbanibirgani és mtsi., 2013), a fűrész- (vagy törpe-)pálmakivonat (Prager és mtsi., 2002), a tökmagolaj (Cho és mtsi., 2014), az afrikai meggyfa kérgének kivonata (Levin és Das, 2000), a zöld tea (Kwon és mtsi., 2007), a kenyérfa levelének kivonata (Shimizu és mtsi., 2000). Terhesség esetén ezek alkalmazásától is jobb tartózkodni.

A minoxidil (Regaine, Rogaine) szintén bevált szer mind a férfi és női típusú hajritkulás esetén, bár jelentős hajnövekedést csak a vizsgálatokban részt vevők egy részénél lehet elérni (Gupta és Charrette, 2015). A fő hatás a vérellátás javításában áll. A minoxidil koncentrációtól függően bőrirritációt okozhat (ilyenkor érdemes kis szünetet tartani, vagy kisebb koncentrációt választani), és a hajnövekedés a kezelés abbahagyásával megszűnik, sőt visszafordul. De ez igaz a DHT-hatás gátlására épülő kezelésekben is.

Terhesség és hajhullás

Általános tapasztalat, amit egzakt mérések is igazolnak, hogy a terhesség során egyre nő a növekedési fázisban lévő hajszálak aránya, majd a szülés után 3-6 hónapig a telogén fázisban lévő hajhagymák aránya nő meg, azaz fokozódik a hajhullás, majd végül visszaáll a normál növekedésben és nyugvó fázisban lévő hajhagymák aránya. A szoptatás egyfajta védőhatást jelent a terhesség utáni hajhullás ellen (Gizlenti és mtsi., 2014). A jelenség a terhesség alatti és utáni nagy hormonváltozásoknak tulajdonítható.


Foltos hajhullás

A leggyakoribb formájában a fejen egy vagy több ovális kopasz folt jelenik meg. Általában autoimmun eredetű folyamatról van szó, melynek során az immunrendszer támadni kezdi a hajhagymákat (McElwee és mtsi., 2013). Ritka esetben ez elvezethet a teljes haj- és testszőrzet elvesztéséhez is. Vannak olyan autoimmun betegségek, amelyek gyakrabban vezetnek foltos hajhulláshoz. Ilyenek a vitiligo, 1-es típusú diabétesz, Lupus erythematosus, autoimmun pajzsmirigy gyulladás, myasthenia gravis, cöliákia betegség, szkleroderma, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, A folyamatot sok minden elindíthatja, gyakran egy egyszerű fertőzés következtében kialakult immunválasz vagy éppen a terhesség a kiváltó ok. A végső megoldás gyakran a komolyabb orvosi kezelés, de enyhébb esetekben érdemes megpróbálni a minoxidolt, vagy sikeresnek találták még a hagymakivonatot is (Sharquie, 2002). Tekintve, hogy az autoimmun betegségek hátterében a nyugati táplálkozás áll, érdemes a paleo táplálkozásra áttérni, vagy legalább a glutént és a tejet kiiktatni az étrendből (Le Vere, 2017)

Gyakori hajhullást okozó állapotok

Pajzsmirigy betegség

Mivel a bőrben a pajzsmirigyhormonok receptorai megtalálhatók, logikus, hogy ezek a hormonok befolyásolják a hajminőségét és növekedését. A pajzsmirigy alulműködés esetén a haj száraz, töredezett, durva, míg túlműködés esetén lágy lesz és elveszti a tartását. Mind alul- és túlműködés esetén előfordul a hajvesztés diffúz vagy valamely területre lokalizálódó fajtája. Alulműködésre gyakran a hízás vagy a szemöldökök külső harmadának ritkulása hívja fel a figyelmet. Az alulműködésben szenvedő betegeknél előfordul a hajhagymák Candida fertőzése, ami gyulladásos természetű hajhulláshoz vezet (Safer, 2011). Mivel a pajzsmirigybetegség jelentős része autoimmun eredetű, a hajhullás nem csak a pajzsmirigyhormon többletnek vagy hiánynak, hanem magának az autoimmun folyamatnak is tulajdonítható. Amikor teljes és részleges hajvesztésben szenvedőket vizsgáltak, előbbiek 40%-nál, utóbbiak 14%-nál találták a pajzsmirigy ellenes antitestek magas szintjét (Bin Saif, 2016). Sajnos a leggyakoribb autoimmun pajzsmirigy alulműködésben (Hashimoto betegség) sok betegnél hatástalan az alkalmazott T4 hormonpótlás, mert az sokaknál nem alakul át T3 hormonná, és normál TSH érték mellett is megmaradnak az alulműködés tünetei (Gustafson és Bianco, 2014). Gyakori probléma az A-vitamin- vagy a szelénhiány is, mert ezek szükségesek a normál pajzsmirigyműködéshez (Szendi, 2017).

A szénhidrátanyagcsere zavarai

A fejlett országokban a szénhidrátalapú táplálkozás gyakori következménye a szénhidrátanyagcsere zavara, amelynek velejárója a hiperinzulinizmus, az inzulinrezisztencia, az elhízás és a magas gyulladásszint. A hiperinzulinizmus hatására nőkben fokozódik a petefészekben a tesztoszterontermelés, ill. csökken a Szexhormonokat Megkötő Fehérje (SzMF) szintje. A férfias hajhullásban szenvedő nők egy részében a férfi nemihormonok szintje nem is feltétlen magasabb, de mivel alacsony a SzMF szintje, több szabad tesztoszteron kering a vérben (Piacquadio és mtsi., 2014). A szénhidrátanyagcsere összes jellemzője mind férfiaknál, mind nőknél kapcsolatban áll a férfias kopaszodásra való hajlammal (Piacquadio és mtsi., 2014; Yang és mtsi., 2014). Mivel a magas vércukor és inzulinszint a metabolikus szindróma része, nem meglepő, hogy a metabolikus szindróma tízszer gyakoribb férfias kopaszodást mutató nőkben és férfiakban (Arias-Santiago és mtsi., 2010).

A policisztás ovárium szindrómában általában jellemző, hogy a hiperinzulinizmus hatására a petefészkek sok tesztoszteront termelnek, s ez hirsutizmust (mély hang, szőrösödés) és az esetek legalább 20%-ban férfias típusú hajhullást eredményez (Quinn és mtsi., 2014). Megfordítva, a férfias típusú hajhullásban szenvedők 67%-a bizonyult PCO szindrómásnak (Cela és mtsi., 2003). Mivel a női hajvesztés hátterében gyakran áll PCOSz, hiperinzulinizmus elhízással vagy anélkül, érdemes először ebbe az irányba vizsgálódni. Általában a szénhidrátcsökkentett étrend és a fogyás megoldja a problémákat.

Hiányállapotok

Emily Guo és Rajani Katta összefoglalójukban számba veszik a főbb mikrotápanyagokat, amelyek hiányára gondolhatunk hajminőségünk romlásakor, vagy fokozott hajhulláskor. A szerzők fontosnak tartják azonban, hogy mielőtt szedni kezdenénk valamely vitamint vagy ásványianyagot, érdemes a feltételezett hiányt igazolni, mert nem egyszer a túlszedés csak ront a helyzeten. Így pl. a szelén- vagy A-vitaminhiány okozhat hajhullást. Ám ezek túlszedésének jellegzetes tünetei szintén a hajhullás. A vashiány ugyancsak okozhat hajproblémákat. A veszélyeztetett csoportok a menstruációkor komolyabb vérveszteséget elszenvedők, az állati eredetű hemvasat nem fogyasztó vegetáriánusok, a felszívódási zavarokban szenvedő cöliákia betegek és gyulladás bélbetegségekben szenvedők. A vaspótlást azonban fontos folyamatos ellenőrzés mellett folytatni, nehogy túladagolás legyen a vége. A cinkhiány ugyancsak hajminőségromlást eredményez. Felszívódási zavarokban, ill. a különféle vérnyomáscsökkentők vagy epilepsziaellenes szerek szedésekor könnyen kialakul cinkhiány. A B3-vitamin, az E-vitamin és a D-vitamin hiánya ugyancsak okozhat hajproblémákat (Guo és Katta, 2017).


Gyógyszerek, mérgezések okozta hajproblémák

Felsorolni is sok, hányféle gyógyszer okozhat ismert vagy ismeretlen mechanizmuson keresztül hajhullást. Ezért csak a gyakrabban szedett gyógyszercsoportokat említjük meg, de hajproblémák esetén mindig gondolni kell az ártatlannak hitt gyógyszereink mellékhatására.

Diffúz hajhullást okozhatnak a heparin és warfarin típusú vérhígítók, a koleszterincsökkentők, a vérnyomáscsökkentők, a fájdalomcsillapítók (paracetamol, nem szteroid gyulladáscsökkentők), antipszichotikumok és antidepresszánsok, antiepileptikumok, savcsökkentők (H2 receptor blokkolók, protonpumpagátlók) (Trüeb, 2008).

A hajhullás ritka oka lehet bizonyos fémek felhalmozódása, mint tallium, arzén, réz, ólom, higany, kadmium, bizmut. Az arzén és réz származhat az ivóvízből, a higany az amalgám tömésekből (Trüeb, 2008). Bizonyos foglalkozásokkal együtt járhat e ritka fémek felhalmozódása a szervezetben.

A hajvesztésről

A hajvesztés, különösen nőknél gyakran okoz komoly érzelmi problémákat (szorongást, depressziót, önértékelési problémákat), de sok férfit ugyancsak megvisel a kopaszodás, különösen, ha túl fiatalon kezdődik. A test diszmorfiás zavar lényege a súlyos, bénító aggodalmak nem létező, vagy minimális testi problémák miatt. Ennek egyik kitüntetett forrása a haj elvesztésétől való félelem. Egy vizsgálat szerint ez kétszer olyan gyakori férfiak között (Dogruk Kacar és mtsi., 2016). Némelyik betegnél valóban fennáll némi hajritkulás, de a többségüknek szokatlanul sűrű a hajuk. A betegség lényege, hogy az érintettek visszataszítónak, rondának képzelik nem létező hajproblémáikat. Az ilyen betegek sapkával, parókával fedik valódi hajukat, hajátültetésen vesznek részt vagy intenzíven kezelik magukat mindenféle szerekkel a hajhullás ellen (Castle és mtsi., 2004).

A hajjal kapcsolatos másik pszichés zavar a trichotillomania, azaz haj- vagy szőrtépkedés. Fiatal korban, 10-13 évesen szokott kezdődni. Leggyakoribb a haj rendszeres tépkedése, ami nem ritkán a teljes haj elvesztéshez vezet. A betegek gyakran öntudatlanul húzkodják a hajukat, vagy ha tudatában vannak, kényszert éreznek rá, megállni nem tudják, a tépkedésre bizarr magyarázatokat adnak (nincs rendben a haj, durva, nem oda való) (Grant, 2016). Minkét kórkép kezelésének sikeressége kétséges kimenetű.

 

Összefoglaló

A haj mennyisége és minősége ezeregy dologtól függhet. Ha szerencsénk van, egyszerűen stressz, elhúzódó betegség, bizonyos kezelések (pl. kemoterápia) okozták az időleges hajhullásunkat. Ha ezek mind kizárhatók, következik a táplálkozásunk szemügyre vétele. A metabolikus szindróma nem csak túlsúlyosoknál állhat fenn. Ha magas a vérnyomásunk és éhgyomri vércukorszintünk fölötte van az 5 mmol/l-nek, máris felmerülhet a metabolikus szindróma gyanúja. Ha nem szedünk vitaminokat és ásványi anyagokat, igen valószínű, hogy valamilyen hiányban szenvedünk. Ha mindez nem segít, jól gondoljuk meg, melyik "hajszakértőhöz" fordulunk, nehogy csak időnket, pénzünket és hajszálainkat vesztegessük.

 

A Google adatkezelési elvei

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre

 

 

Hivatkozások:

  • Akingbola CO, Vyas J. Traction alopecia: A neglected entity in 2017. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017 Nov-Dec;83(6):644-649.
  • Arias-Santiago S, Gutiérrez-Salmerón MT, Castellote-Caballero L, Buendía-Eisman A, Naranjo-Sintes R. Androgenetic alopecia and cardiovascular risk factors in men and women: a comparative study. J Am Acad Dermatol. 2010 Sep;63(3):420-9.
  • Bin Saif GA. Severe subtype of alopecia areata is highly associated with thyroid autoimmunity. Saudi Med J. 2016 Jun;37(6):656-61.
  • Birch MP, Lalla SC, Messenger AG. Female pattern hair loss. Clin Exp Dermatol. 2002 Jul;27(5):383-88.
  • Brough KR, Torgerson RR. Hormonal therapy in female pattern hair loss. Int J Womens Dermatol. 2017 Feb 24;3(1):53-57.
  • Castle DJ, Phillips KA, Dufresne RG Jr. Body dysmorphic disorder and cosmetic dermatology: more than skin deep. J Cosmet Dermatol. 2004 Apr;3(2):99-103.
  • Cela E, Robertson C, Rush K, Kousta E, White DM, Wilson H, Lyons G, Kingsley P, McCarthy MI, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with androgenic alopecia. Eur J Endocrinol. 2003 Nov;149(5):439-42.
  • Cho YH, Lee SY, Jeong DW, Choi EJ, Kim YJ, Lee JG, Yi YH, Cha HS. Effect of pumpkin seed oil on hair growth in men with androgenetic alopecia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:549721.
  • Dogruk Kacar S, Ozuguz P, Bagcioglu E, Coskun KS, Polat S, Karaca S, Ozbulut O. Frequency of body dysmorphic disorder among patients with complaints of hair loss. Int J Dermatol. 2016 Apr;55(4):425-9.
  • Ghorbanibirgani A, Khalili A, Zamani L. The efficacy of stinging nettle (urtica dioica) in patients with benign prostatic hyperplasia: a randomized double-blind study in 100 patients. Iran Red Crescent Med J. 2013 Jan;15(1):9-10.
  • Gizlenti S, Ekmekci TR. The changes in the hair cycle during gestation and the post-partum period. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Jul;28(7):878-81.
  • Grant JE, Chamberlain SR. Trichotillomania. Am J Psychiatry. 2016 Sep 1;173(9):868-74.
  • Guo EL, Katta R. Diet and hair loss: effects of nutrient deficiency and supplement use. Dermatol Pract Concept. 2017 Jan 31;7(1):1-10.
  • Gupta AK, Charrette A. Topical Minoxidil: Systematic Review and Meta-Analysis of Its Efficacy in Androgenetic Alopecia. Skinmed. 2015 May-Jun;13(3):185-9.
  • Gustafson CA; Bianco, C: Is T4 Enough for Patients With Hypothyroid Dysfunction? Integr Med (Encinitas). 2014 Jun;13(3):20-2.
  • Kwon OS, Han JH, Yoo HG, Chung JH, Cho KH, Eun HC, Kim KH. Human hair growth enhancement in vitro by green tea epigallocatechin-3-gallate (EGCG). Phytomedicine. 2007 Aug;14(7-8):551-5.
  • Le Vere:Mérföldkőnek tekinthető vizsgálat jelzi az autoimmun paleo protokoll hatékonyságát. 2017, https://www.tenyek-tevhitek.hu/merfoldko_vizsgalat_jelzi_az_autoimmun_paleo_protokoll_hatekonysagat.htm
  • Levin RM, Das AK. A scientific basis for the therapeutic effects of Pygeum africanum and Serenoa repens. Urol Res 2000; 28: 201-9
  • McElwee, K. J., Gilhar, A., Tobin, D. J., Ramot, Y., Sundberg, J. P., Nakamura, M., et al: What causes alopecia areata? Experimental Dermatology, 2013, 22(9), 609-626.
  • Mella JM, Perret MC, Manzotti M, Catalano HN, Guyatt G. Efficacy and safety of finasteride therapy for androgenetic alopecia: a systematic review. Arch Dermatol. 2010 Oct;146(10):1141-50.
  • Mesinkovska, NA; Bergfeld, WF: Hair: What is new in diagnosis and management? Female pattern hair loss update: diagnosis and treatment Dermatol Clin, 31 (2013), pp. 119-127
  • Piacquadio DJ, Rad FS, Spellman MC, Hollenbach KA. Obesity and female androgenic alopecia: a cause and an effect? J Am Acad Dermatol. 1994 Jun;30(6):1028-30.
  • Prager N, Bickett K, French N, Marcovici G. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the effectiveness of botanically derived inhibitors of 5-alpha-reductase in the treatment of androgenetic alopecia. J Altern Complement Med. 2002 Apr;8(2):143-52.
  • Quinn M, Shinkai K, Pasch L, Kuzmich L, Cedars M, Huddleston H. Prevalence of androgenic alopecia in patients with polycystic ovary syndrome and characterization of associated clinical and biochemical features. Fertil Steril. 2014 Apr;101(4):1129-34.
  • Ruszczak, Z: Hair Disorders and Alopecia. in: Elzouki. AZ et al (eds): Textbook of Clinical Pediatrics Second Edition Springer-Verlag, Berlin, 2012. 2nd ed. pp: 1489 -1508
  • Safer JD. Thyroid hormone action on skin. Dermatoendocrinol. 2011 Jul;3(3):211-5.
  • Sharquie KE. Onion juice (Allium cepa L.), a new topical treatment for alopecia areata. J Dermatol 2002; 29: 343-6
  • Shimizu K, Fukuda M, Kondo R, Sakai K. The 5 alpha-reductase inhibitory components from heartwood of Artocarpus incisus: structure-activity investigations. Planta Med. 2000 Feb;66(1):16-9.
  • Szendi G: Pajzsmirigy alul- és túlműködés és az A-vitamin. www.tenyek-tevhitek.hu/pajzsmirigy-es-a-vitamin-amit-mindenkinek-tudnia-kene.htm
  • Traish AM, Melcangi RC, Bortolato M, Garcia-Segura LM, Zitzmann M. Adverse effects of 5?-reductase inhibitors: What do we know, don't know, and need to know? Rev Endocr Metab Disord. 2015 Sep;16(3):177-98.
  • Trüeb, RM: Diffuse Hair Loss. Blume-Peytavi, U; Tosti, A; Trüeb, RM (eds.): Hair Growth and Disorders. Springer, 2008. pp:259-272
  • Yang CC, Hsieh FN, Lin LY, Hsu CK, Sheu HM, Chen W. Higher body mass index is associated with greater severity of alopecia in men with male-pattern androgenetic alopecia in Taiwan: a cross-sectional study. J Am Acad Dermatol. 2014 Feb;70(2):297-302.e1.